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基因改造免疫細胞有望治愈兩種血癌

核心提示:  在不到兩個月的時間里,美國食品藥品監督管理局(FDA)相繼批準了兩種治療血液癌癥的嵌合抗原受體T細胞療法(CAR-T)。  2017年8月30

  在不到兩個月的時間里,美國食品藥品監督管理局(FDA)相繼批準了兩種治療血液癌癥的嵌合抗原受體T細胞療法(CAR-T)。

  2017年8月30日,FDA批準了瑞士諾華制藥公司研制的Kymriah,用于治療25歲以下的復發難治型B細胞急性淋巴白血病;10月18日,FDA再次批準了美國凱特醫藥公司生產的Yescarta,則用于成人難治型或易反復的彌漫性大B細胞淋巴瘤。
 
  活細胞藥物
 
  T細胞是人體淋巴細胞的重要組成部分,由骨髓多能干細胞分化而來,需要在胸腺中成熟,因此被稱為胸腺依賴性淋巴細胞。T細胞能特異識別和殺死一些受感染的細胞或者腫瘤細胞,這主要得益于T細胞表面具有識別某些細胞抗原的特異受體,不過大多數腫瘤細胞如癌變的淋巴細胞等發生變異后,其細胞表面抗原也發生了改變,往往能逃脫T細胞的識別和“追殺”。
 
  上世紀90年代初,以色列魏茨曼科學研究所的齊立格·伊沙哈(Zelig Eshhar)等人首次證明通過基因工程技術改造T細胞表面的抗原受體,能使其特異識別并殺死腫瘤細胞,即嵌合抗原受體T細胞療法(CAR-T)。
 
  該療法先將患者的自身T細胞取出,通過基因工程技術,對患者T細胞進行改造,在其表面合成兩種額外的抗原蛋白,一種負責識別腫瘤細胞,另一種負責協助T細胞攻擊腫瘤細胞,這兩種蛋白即為嵌合抗原受體,接下來,科學家在實驗室內大量擴增這種CAR-T細胞,然后再注射回患者體內,大量的CAR-T細胞就會準確找到并殺死腫瘤細胞,從而達到治療甚至根治腫瘤的目的。不同癌癥細胞具有不同的表面抗原,需要設計的嵌合抗原受體也有所不同,這也是眾多研究機構和制藥企業開發出各自CAR-T療法的基礎。不同于普通藥物,這種CAR-T療法最關鍵的是來自患者自身、經過基因改造的T細胞,這種T細胞也被稱為“活細胞藥物”。
 
  不過齊立格·伊沙哈等人開發的第一代CAR-T療法主要用于治療卵巢癌等實體瘤,效果并不理想。2010年,美國國家癌癥研究所研究人員利用新的CAR-T療法成功治愈了一名晚期濾泡性淋巴瘤患者,該患者2002年確診患有濾泡性淋巴瘤,到2008年先后進行了化療、疫苗接種、抗體治療等多種治療,病情卻持續惡化。該患者從2009年5月開始接受CAR-T細胞注射治療,病情迅速好轉,11天后即出院,9周后血液中病變的B細胞被完全清除,不久該患者竟然能開始從事全日制工作。之后各國研究人員也將CAR-T療法的主要適應征轉向急性淋巴白血病、非霍金氏淋巴瘤等血液癌癥。
 
  2012年4月開始,在瑞士諾華制藥公司的資助下,美國賓夕法尼亞大學的卡爾·朱恩教授等人開始利用該團隊開發的CAR-T療法(Kymriah)開啟了治療難治型或復發型急性淋巴白血病。這是一種威脅兒童生命的惡性腫瘤,俗稱血癌,是兒童最常見的惡性腫瘤之一,也是15歲以下兒童的重要死亡原因。隨著醫療技術的發展,急性淋巴白血病從曾經的不治之癥,變成了可以治愈的疾病,通過標準的化療、放療、骨髓移植等治療手段,約有85%的患者可以得到治愈,但是仍然有約15%的患者屬于難治型或復發型。一項臨床III期試驗結果顯示,63名難治型或復發型急性淋巴白血病患者接受了Kymriah治療,有83%的患者在治療3個月后病情得到緩解。而傳統治療方案的青少年患者同期總體生存率僅為10%左右,這表明Kymriah取得了顯著的治療效果。其中一名7歲小女孩艾米麗·懷特海德是最早接受Kymriah治療的急性淋巴白血病患者,之前兩年內接受了多次化療,也多次復發,在接受Kymriah治療后不到一個月,她體內的癌細胞就不見蹤影,目前醫生已經5年沒能在其體內檢測到癌細胞,這無疑是急性淋巴白血病治療歷史上的一個奇跡。
 
  8月30日,美國FDA對CAR-T療法開啟了快速審批程序,歷史性地批準了Kymriah用于治療25歲以下的難治型或復發型B細胞急性淋巴細胞白血病患者,Kymriah也成為第一個被美國FDA正式批準的CAR-T產品。
 
  另一家CAR-T療法研發巨頭美國凱特醫藥公司的CAR-T產品(Yescarta)治療難治型或復發型非霍奇金氏淋巴瘤,特別是彌漫性大B細胞淋巴瘤方面也取得不俗的成績。非霍奇金氏淋巴瘤是一大類惡性淋巴瘤的總稱,患者數量約占全球惡性腫瘤患者的5%,近年來發病率有所提高,如美國每年新增7萬以上非霍奇金氏淋巴瘤病例,其中彌漫性大B細胞淋巴瘤患者人數約占非霍奇金氏淋巴瘤的三分之一。據凱特公司公布的臨床試驗結果顯示,經Yescarta治療的101位患者中,總體反應率為72%,完全緩解率為51%。
 
  10月18日,美國FDA批準了美國凱特醫藥公司生產的Yescarta,用于成人難治型或易反復的彌漫性大B細胞淋巴瘤,成為第一個獲準治療非霍奇金氏淋巴瘤的CAR-T產品,也是第二例獲準上市的CAR-T產品。
 
  風險不容忽視
 
  除了上述兩種血液腫瘤,目前CAR-T療法還被用于多發性骨髓瘤、卵巢癌、乳腺癌、肺癌、成神經細胞瘤等多種癌癥,有望開啟基因改造免疫細胞治愈癌癥的新時代。
 
  不過,CAR-T療法的風險仍然不容忽視。從諾華公司的Kymriah和凱特醫藥公司的Yescarta臨床試驗結果來看,兩種CAR-T產品均可能引起嚴重的副作用,如細胞因子釋放綜合征、神經系統損傷、低血壓、急性腎損傷、組織缺氧等等不良反應,因此需要進一步研究加以改進,以避免或減輕這些副作用。
 
  更嚴重的是,CAR-T療法有可能給患者帶來生命威脅。就在第一例CAR-T產品被美國FDA批準之后不到一周時間,法國Cellectis生物醫藥公司治療急性骨髓性白血病和樹突狀細胞瘤的CAR-T產品兩項臨床I期試驗被美國FDA叫停,原因是一名78歲的樹突狀細胞瘤男性患者在接受CAR-T細胞注射9天之后,因細胞因子釋放綜合征等嚴重副作用死亡。
 
  早在2016年7月,另一家CAR-T領先企業美國朱諾治療公司(Juno Therapeutics)開發的與諾華公司CAR-T療法類似的產品同樣被美國FDA叫停,該產品的適應征為成人難治型急性淋巴細胞白血病,在一項臨床II期試驗中,5名患者注射該產品后不久腦水腫死亡。據最近該公司研發人員在11月召開的美國癌癥免疫治療協會年會上透露,在對其中兩名死者的尸體解剖中發現,發現血腦屏障完全破裂,推測不同T細胞亞型的選擇可能就是發生腦水腫的原因之一,而患者自身免疫因子水平過高也是原因之一。
 
  盡管因為這些失敗案例,法國Cellectis公司和美國朱諾治療公司已暫時失去了在CAR-T療法上與諾華公司和凱特公司一爭高下的競爭優勢,但是這些公司并沒有完全放棄。11月6日,法國Cellectis公司通過調整治療方案,采取減少CAR-T細胞及其它輔助藥物的注射劑量等措施,使得美國FDA解除了之前發布的臨床試驗暫停禁令。美國朱諾治療公司也在繼續開展CAR-T療法的其它臨床試驗,在其2017年7月完成的一項臨床試驗顯示,該公司CAR-T產品治療49名彌漫性大B細胞淋巴瘤患者,總反應率達84%,完全緩解率為61%,療效甚至優于凱特公司的Yescarta。
 
  中國已開展類似研究
 
  除了顯著的療效,這兩種CAR-T產品引人注目的是產品價格,其中諾華公司的Kymriah定價為47.5萬美元,而凱特醫藥公司的Yescarta定價為37.3萬美元,對普通家庭患者無疑是天文數字,不過在美國,治療白血病等惡性腫瘤的骨髓移植第一年的收費介于54萬到80萬美元之間,而且之后可能還需要多次移植,而這種CAR-T療法是一次性給藥,見效快,因此分析人士認為該產品定價相對合理。
 
  如此高的價格也可讓研發機構和企業獲得更高的利潤,勢必將鼓勵更多的醫藥企業加入到CAR-T療法的市場競爭中。令人關注的是,2017年8月底,凱特醫藥公司被一家位于美國加州的生物醫藥巨頭吉利德科學公司以120億美元高價收購,顯示出市場對基因療法前景的看好。面對如此巨大的市場,中國科學家和醫藥企業自然不甘落后。
 
  2017年1月,中國復星醫藥公司宣布,將投資8000萬美元與美國凱特醫藥公司設立中外合資公司,在中國內地及港澳地區開發針對肺癌、卵巢癌、淋巴瘤和黑色素瘤的基因免疫療法。合資公司將獲得凱特醫藥的KTE-C19在中國的商業化權利以及兩項產品授權許可的優先選擇權。
 
  其實,復星醫藥只能算后來者,中國早已有多家研究機構和醫藥企業涉足CAR-T療法研究。根據美國臨床試驗數據庫(ClinicalTrails.gov)的數據,截至2017年8月31日,美國以141項CAR-T療法臨床試驗位列第一,中國則以128項位列第二,中美兩國開展的CAR-T療法臨床試驗占全部的70%以上。
 
  國內開展臨床最多的醫療機構主要有中國人民解放軍總醫院301醫院、第三軍醫大學西南醫院、上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院等,而南京傳奇生物科技有限公司、上海斯丹賽生物技術有限公司等十多家企業也正在開展CAR-T產品開發,涉及的適應征包括急性淋巴白血病、骨髓瘤、淋巴瘤、乳腺癌、成神經細胞瘤、惡性膠質瘤等,有一些臨床試驗已取得了顯著療效。其中南京傳奇生物科技有限公司今年6月在2017美國臨床腫瘤學會年會上報告稱,該公司開發的CAR-T產品LCAR-B38M對35名既往治療后復發的多發性骨髓瘤患者進行臨床試驗,接受治療后病情緩解率達到100%,有5位觀察期已超過一年,骨髓中檢測不到癌細胞,療效顯著優于美國的臨床試驗結果。
 
  不過目前這些研究均處于臨床試驗早期,臨床療效有待進一步驗證,因此腫瘤患者也需要保持警惕,謹慎采用未經國家食品藥品監督管理總局批準、治療費用昂貴的CAR-T療法,避免“魏則西”悲劇重演。(據南方周末)
責任編輯:張 晗

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